Benjamin Oakes, con Scribe Therapeutics, está desarrollando proteínas Crispr especializadas para abordar una amplia gama de enfermedades, y ha obtenido acuerdos con las principales farmacéuticas que podrían valer más de US$4 mil millones.
En 2013, Benjamin Oakes estaba decidido a obtener su doctorado mientras trabajaba en la vanguardia de la ingeniería molecular: perfeccionando una herramienta de edición genética, Crispr, que prometía cortar el ADN con la precisión de unas tijeras en el futuro. En ese momento, había dos grupos de investigación líderes: uno en la Universidad de California, Berkeley, dirigido por la futura ganadora del Premio Nobel Jennifer Doudna, y otro en el Instituto Broad, dirigido conjuntamente por Harvard y MIT. Oakes vacilaba constantemente entre ellos. Fue así como un día se encontró en la casa de Doudna, formando parte de un grupo de estudiantes prometedores considerados para trabajar en los laboratorios de Berkeley.
Allí conoció a David Savage, entonces profesor en Berkeley, quien acababa de iniciar su propio laboratorio centrado en la ingeniería de proteínas utilizadas en sistemas Crispr. Oakes también había entrevistado para unirse al laboratorio de Savage, pero en un entorno más relajado, exploraron el potencial de nuevas herramientas en el espacio, lo suficientemente precisas como para cortar una función de una proteína y pegarla en otra. Poco después, Oakes resolvió su dilema profesional: se unió a ambos laboratorios, donde su investigación se centró en mejorar el potencial de edición genética de Crispr al hacer que las herramientas de ingeniería de proteínas fueran más personalizables y controlables.
Diez años después, está aplicando ese trabajo en una empresa que cofundó con Doudna y Savage, Scribe Therapeutics. La compañía está construyendo una plataforma biológica de herramientas de edición genética personalizadas para abordar una amplia gama de enfermedades difíciles de tratar, desde ELA hasta cáncer y anemia de células falciformes. Cuenta con más de US$120 millones en inversiones de capital riesgo de importantes firmas como Andreessen Horowitz y OrbiMed, y ya tiene asociaciones con importantes compañías farmacéuticas que podrían valer más de US$4 mil millones de dólares.
La historia de Crispr comienza con las bacterias, cuyos sistemas inmunológicos evolucionaron para atacar los virus invasores cortando partes cruciales de su ADN. Este descubrimiento se aplicó por primera vez a la edición de genes en combinación con una clase especial de proteínas bacterianas llamadas Cas9. El potencial de esta tecnología es enorme: hace posible considerar la cura de trastornos genéticos con un tratamiento único. Pero no está exenta de complicaciones. Debido a que los virus mutan, los sistemas Crispr no son completamente precisos, lo que crea un riesgo de que la parte incorrecta del ADN de alguien pueda ser cortada por un sistema de edición de genes.
Un poco más de una década desde su descubrimiento, la promesa de Crispr ya ha comenzado a hacerse realidad con aplicaciones viables en agricultura y pruebas de diagnóstico. En abril pasado, una colaboración entre Vertex Pharmaceuticals y Crispr Therapeutics presentó la primera solicitud completa a la FDA para la aprobación de un tratamiento de edición de genes Crispr/Cas-9 para pacientes con anemia de células falciformes. El tratamiento mostró resultados sólidos en ensayos clínicos, con un asombroso 94% de pacientes tratados logrando los resultados deseados. Se espera que la FDA tome una decisión sobre la aprobación antes de fin de año. También hay terapias derivadas de Crispr para la diabetes tipo uno y múltiples tipos de cáncer en desarrollo.
Oakes, de 34 años, ya está trabajando en la próxima generación de la tecnología. Su empresa utiliza un conjunto diferente de proteínas para sistemas Crispr, llamadas “CasX”, que fueron descubiertas por el grupo de investigación de Doudna. Scribe ha desarrollado una plataforma con CasX que llama “Crispr por diseño”, que permite a la compañía abordar múltiples tipos de enfermedades. Su enfoque principal es permitir que las terapias de edición genética se administren directamente a un paciente (“in vivo”), en lugar de extraer células del cuerpo, editar los genes y devolverlas. Por ejemplo, el tratamiento de Vertex para la anemia de células falciformes implica extraer células madre de la médula ósea de los pacientes, editarlas y devolverlas al paciente después de haberse sometido a quimioterapia para eliminar las células madre no editadas.
Las proteínas CasX ofrecen muchas ventajas para el desarrollo de medicamentos en comparación con los sistemas Cas9, dice el Dr. Joshua Modell, profesor asistente de la Escuela de Medicina de Johns Hopkins, quien investiga sistemas Crispr en la naturaleza. “Son más pequeñas, lo que facilita ciertos tipos de aplicaciones”, dice Modell. Además, las proteínas CasX pueden ser más selectivas, lo que significa que es más probable que afecten solo la parte del ADN que se desea.
Hay mucha actividad en el mercado de nuevas empresas de Crispr. Según Pitchbook, desde 2019 han ingresado US$3.3 mil millones en capital de riesgo en este espacio. Esta cifra ni siquiera tiene en cuenta las más de media docena de empresas de Crispr que han salido a los mercados públicos en los últimos años, ni los cientos de millones que fluyen de las grandes farmacéuticas.
Uno de los principales obstáculos para las empresas en este espacio no es técnico, sino legal. El sistema Crispr/Cas9 es fundamental para muchas de estas terapias, pero varios grupos de investigación, especialmente el grupo de Jennifer Doudna en la Universidad de California, Berkeley, y otro grupo en el Instituto Broad en el MIT y Harvard, describieron avances con este sistema en un corto período de tiempo. Esto ha resultado en enormes disputas internacionales de propiedad intelectual en curso que se han resuelto de manera diferente en los Estados Unidos y Europa, lo que puede hacer que sea confuso para las empresas que buscan licenciar la tecnología saber con quién deben firmar contratos. (Internet está repleto de guías para ayudar a las perplejas empresas biotecnológicas).
A pesar del mercado relativamente concurrido de Crispr, Scribe de Oakes tiene creyentes. Sus inversores incluyen importantes firmas de capital de riesgo como Andreessen Horowitz, Avoro Ventures, OrbiMed y Menlo Ventures. Kazi Helal, analista de Pitchbook que cubre el sector biotecnológico, también señala que la nueva clase de proteínas CasX de Scribe lo mantiene alejado de la litigación en curso en torno a los sistemas Cas9, lo que lo hace más atractivo para la inversión y las asociaciones. Doudna y Savage siguen siendo asesores científicos de la empresa, que ha contratado a investigadores veteranos de ambos laboratorios.
“El grupo que ha fundado Scribe es realmente el equipo de próxima generación del Laboratorio Doudna”, dice Greg Yap, socio de Menlo Ventures. Reconoce que la compañía tiene un largo camino por recorrer antes de llevar productos al mercado, pero dice que sus asociaciones con las principales farmacéuticas son una validación temprana de la promesa de la tecnología.
Oakes dice que su investigación de doctorado fue una síntesis de los laboratorios de Doudna y Savage. Utilizando el enfoque de bioingeniería del laboratorio de Savage, se centró en impulsar el proceso Crispr aplicado a la edición de genes en el laboratorio de Doudna. Por ejemplo, uno de sus proyectos implicó construir una “cerradura” química para Cas9, de modo que no pudiera comenzar a funcionar sin la “llave” química correcta. Este proceso utilizó un conjunto especializado de herramientas Crispr que se habían desarrollado en el laboratorio de Doudna, combinado con una técnica de ingeniería de proteínas creada en el de Savage.
Después de obtener su doctorado en 2017, a Oakes se le otorgó una Beca Empresarial en el Instituto de Genómica Innovadora, un programa que la organización utilizó para ayudar a que los descubrimientos en laboratorios se apliquen comercialmente de manera más fluida al proporcionar financiamiento, mentoría y capacitación empresarial. En octubre de 2018, Oakes, Savage y Doudna cofundaron Scribe Therapeutics junto con Brett Staahl, un investigador en el laboratorio de Doudna, y poco después recaudaron una ronda Serie A de US$20 millones dirigida por Andreessen Horowitz.
La compañía salió de la clandestinidad en octubre de 2020, anunciando simultáneamente que había firmado un acuerdo de desarrollo de medicamentos con Biogen con un pago inicial de US$15 millones y un valor potencial de hasta US$400 millones si se cumplían ciertos hitos de desarrollo. El acuerdo también otorga regalías a Scribe por cualquier medicamento aprobado que resulte.
Unos días después de que Scribe saliera de la clandestinidad, Doudna recibió el Premio Nobel de Química en conjunto. Unos meses después, en marzo de 2021, la compañía recaudó una ronda Serie B de US$100 millones dirigida por Avoro Ventures que valoró la compañía en US$300 millones. “La plataforma de Scribe es bastante única en comparación con los sistemas Cas9”, dice Behzad Aghazadeh, socio de Avoro, quien se unió a la junta directiva de Scribe cuando se cerró la ronda. Oakes, dice, “ha pensado realmente y ha diseñado su camino para abordar los desafíos que otras compañías de edición de genes aún enfrentan”.
Durante el último año y medio, Scribe ha experimentado una aceleración en las asociaciones con otras compañías farmacéuticas. Su colaboración con Biogen se extendió a un segundo posible medicamento en mayo de 2022. En septiembre, la compañía firmó un acuerdo con Sanofi para trabajar en células que podrían usarse para combatir el cáncer. Ese acuerdo proporcionó a la compañía un pago inicial de US$25 millones y potencialmente vale más de US$1 mil millones, más regalías. En mayo de 2023, la compañía comenzó una colaboración con Prevail, subsidiaria de Lilly, para trabajar en enfoques de terapia de edición de genes para enfermedades neurológicas, en un acuerdo con un pago inicial de US$75 millones a Scribe que potencialmente vale hasta US$1.5 mil millones, más regalías.
A pesar de los grandes dólares que potencialmente está viendo con estos acuerdos, la compañía está siendo selectiva en sus asociaciones, dice Svetlana Lucas, directora de negocios de la compañía. “He visto compañías que se asociaron mucho”, dice. “Que se veía increíble en ese momento, pero luego era muy difícil de ejecutar a largo plazo”. El riesgo, dice, es perder el enfoque y estirar demasiado los recursos para ejecutar múltiples programas a la vez.
La semana pasada, Scribe anunció que estaba celebrando un segundo acuerdo con Sanofi. Esta vez, las dos compañías trabajarán en una cura para la enfermedad de células falciformes, que afecta a millones en todo el mundo y contribuye a más de 300,000 muertes al año, pero aún tiene muy pocos tratamientos. Ese acuerdo viene con un pago inicial de US$40 millones y vale hasta US$1.2 mil millones.
A diferencia de la solución pionera de Crispr Therapeutics y Vertex, esta terapia funcionaría de manera similar a las vacunas Covid desarrolladas por Pfizer y Moderna: Sanofi y Scribe diseñarán una proteína CasX y luego la codificarán en ARN mensajero, que sirve como manual de instrucciones para los sistemas de fabricación de proteínas propias del cuerpo. Esos planos se empaquetarán dentro de una nanopartícula microscópica que ha sido diseñada para alcanzar el objetivo correcto utilizando los mismos mecanismos que el sistema inmunológico utiliza para localizar virus.
Este enfoque, dice Oakes, es más fácil de escalar sin encontrarse con cuellos de botella de fabricación que pueden afectar a otras terapias biológicas, como se vio con la rápida escalada de las vacunas Covid. Esto se debe en parte a que las nanopartículas son mucho más simples de construir que otros métodos de terapia génica, que a menudo dependen de la construcción de moléculas complicadas como virus personalizados para llevar los medicamentos al lugar correcto en el cuerpo.
Scribe ha desarrollado una segunda plataforma que se enfoca en utilizar herramientas Crispr no para editar genes, sino para controlar la epigenética: las condiciones que deciden si un gen está encendido o apagado. Esto podría ser una herramienta valiosa, dice Oakes, porque podría tratar enfermedades genéticas sin realizar cambios permanentes en el ADN. Lo cual significa que si surgen problemas, el tratamiento incluso podría revertirse. “Básicamente, podemos ofrecerte un tratamiento único, y si es necesario, podemos alejarte de él”, explica.
Una plataforma epigenética es intrigante, porque hay menos posibilidad de causar daño al ADN. “Los riesgos serían menores”, dice Modell de Johns Hopkins. Él piensa que esto podría ser útil para trastornos genéticos donde, por ejemplo, el cuerpo está produciendo simplemente demasiado de algo. En ese caso, no querrías cortar o editar el gen, simplemente querrías frenarlo. Mientras tanto, el tamaño más pequeño de las proteínas CasX significa que es más fácil agregar más características diseñadas y aun así poder empacarlas en sus vehículos de entrega microscópicos.
Es probable que el potencial de la plataforma epigenética se realice en años, y tanto Oakes como su equipo son conscientes de que cada vez que emerge una nueva biotecnología, muchas compañías nacen solo para extinguirse sin hacer un impacto. “Soy un ávido estudiante de la historia, en el sentido de ‘aprendamos de los errores que otros han cometido’. Así que estoy tratando de tener cuidado aquí”, dice Oakes, añadiendo más tarde: “Nuestro enfoque estará en áreas donde los sistemas altamente diseñados que son los mejores de su clase marcarán una gran diferencia”.
Se han agregado algunas aclaraciones menores a esta historia desde su publicación.